Terapia hormonal (privación de andrógenos) contra el cáncer de próstata

A la terapia hormonal también se le llama terapia de privación de andrógenos (ADT) o terapia supresora de andrógenos. El objetivo de este tratamiento es reducir los niveles de las hormonas masculinas, llamadas andrógenos, en el cuerpo, o prevenir que estas hormonas alcancen las células cancerosas de la próstata.

Los andrógenos principales son la testosterona y la dihidrotestosterona. Los andrógenos, los cuales se producen principalmente en los testículos, estimulan el crecimiento de las células cancerosas de la próstata. La reducción de los niveles de andrógenos o el impedir que alcancen las células del cáncer de próstata a menudo provoca que se reduzca el tamaño de los cánceres o que crezcan más lentamente por un tiempo. Sin embargo, la terapia hormonal sola no cura el cáncer de próstata.

La terapia hormonal se puede emplear:

• Si no puede someterse a una cirugía o radioterapia o si estos tratamientos ya no le pueden curar porque el cáncer ya se ha propagado más allá de la glándula prostática.
• Si su cáncer continúa o regresa después del tratamiento con cirugía o radioterapia.
• Junto con la radioterapia como tratamiento inicial si usted se encuentra en un riesgo más elevado de que el cáncer regrese después del tratamiento (según una alta puntuación de Gleason, un alto nivel de PSA, y/o crecimiento del cáncer fuera de la próstata).
• Antes de la radiación para tratar de reducir el tamaño del cáncer y hacer que el tratamiento sea más eficaz.

Tipos de terapia hormonal

Se pueden emplear varios tipos de terapia hormonal para tratar el cáncer de próstata.

Orquiectomía (castración)

A pesar de que es un tipo de cirugía, su principal efecto es como una forma de terapia hormonal. En esta operación, el cirujano extirpa los testículos, que es donde se produce la mayor parte de los andrógenos (testosterona y DHT). Al eliminar esta fuente, la mayoría de los cánceres de próstata dejan de crecer o se reduce su tamaño por un tiempo.

La operación se realiza como un simple procedimiento ambulatorio. Este método es probablemente el más económico y simple para reducir los niveles de andrógenos en el cuerpo. Sin embargo, contrario a algunos otros métodos de reducción de niveles de andrógenos, éste es permanente, y muchos hombres tienen problemas para aceptar la extirpación de sus testículos.

A algunos hombres que se someten al procedimiento les preocupa cómo van a lucir después del procedimiento. Si se desea, se pueden insertar sacos de silicona artificiales en el escroto. Éstos lucen como testículos.

Análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH)

Estos medicamentos reducen la cantidad de testosterona producida por los testículos. Al tratamiento con estos medicamentos algunas veces se le llama castración química, ya que reducen los niveles de andrógenos tan bien como la orquiectomía.

Aunque estos análogos (también conocidos como agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante o agonistas LHRH) cuestan más que la orquiectomía y requieren visitas frecuentes al médico, la mayoría de los hombres prefiere este método. Estos medicamentos permiten que los testículos permanezcan en su lugar. Sin embargo, los testículos se reducirán en tamaño con el pasar del tiempo, e incluso puede que se vuelvan tan pequeños que no puedan ser palpados.

Los análogos de la LHRH se inyectan o colocan como implantes pequeños debajo de la piel. Dependiendo del medicamento usado, pueden administrarse desde una vez al mes hasta una vez por año. Los análogos de hormona liberadora de hormona luteinizante disponibles en los Estados Unidos incluyen leuprolida (Lupron^®, Eligard^®), la goserelina (Zoladex^®), la triptorelina (Trelstar^®) y la histrelina (Vantas^®).

Cuando se administran por primera vez los análogos LHRH, aumentan brevemente los niveles de testosterona antes de disminuir a niveles muy bajos. Este efecto se denomina exacerbación y resulta de la forma compleja en que actúan los análogos de la LHRH. Los hombres con cáncer propagado a los huesos pueden experimentar dolor en los huesos. Si el cáncer ha hecho metástasis en la columna vertebral, incluso un aumento del crecimiento por un corto período de tiempo podría comprimir la médula espinal y causar dolor o parálisis. Se puede evitar la exacerbación mediante la administración de medicamentos llamados antiandrógenos por varias semanas cuando se comienza el tratamiento con los análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante. (Los antiandrógenos se detallan más adelante).

Antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH)

Los antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (antagonistas LHRH) funcionan como los agonistas LHRH, pero reducen más rápidamente los niveles de testosterona y no causa exacerbación del tumor como lo hacen los agonistas LHRH.

El degarelix (Firmagon^®) es un antagonista LHRH usado para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado. Se administra mensualmente en forma de inyección debajo de la piel, y reduce rápidamente los niveles de testosterona. Los efectos secundarios más comunes son problemas en el lugar donde se aplicó la inyección (dolor, enrojecimiento, e inflamación) y niveles aumentados de enzimas hepáticas en los análisis de laboratorio. Los otros efectos secundarios se discuten con mayor detalle más adelante.

Antiandrógenos

Los antiandrógenos bloquean la capacidad del cuerpo para utilizar cualquier andrógeno. Aun después de la orquiectomía, o durante el tratamiento con los análogos de la LHRH, las glándulas suprarrenales continúan produciendo pequeñas cantidades de andrógenos.

Los medicamentos de este tipo, como la flutamida (Eulexin^®), bicalutamida (Casodex^®) y nilutamida (Nilandron^®), vienen en forma de píldoras que se toman diariamente.

Los antiandrógenos no se usan a menudo por sí solos. Un antiandrógeno puede agregarse al tratamiento si la orquiectomía o un análogo de hormona liberadora de la hormona luteinizante ya no es eficaz por sí solo. Algunas veces se administra un antiandrógeno por varias semanas cuando un análogo de LHRH ha sido comenzado para prevenir una exacerbación del tumor.

Un tratamiento de antiandrógenos puede ser combinado con orquiectomía o análogos de hormona liberadora de la hormona luteinizante como terapia hormonal de primera línea. A esto se le llama bloqueo combinado de los andrógenos. Todavía se está debatiendo si este bloqueo es más eficaz bajo este escenario que la orquiectomía o los análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante por sí solos. Si existe algún beneficio, pareciera ser pequeño.

Algunos médicos están probando el uso de los antiandrógenos en lugar de la orquiectomía o los análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante. Varios estudios recientes han comparado la eficacia de los antiandrógenos solos con la de los agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante. En la mayoría de ellos no se encontró una diferencia en las tasas de supervivencia, pero unos pocos concluyeron que los antiandrógenos son ligeramente menos eficaces.

En algunos hombres, si la terapia hormonal (incluyendo los antiandrógenos,) deja de ser eficaz es posible que el cáncer deje de crecer por un corto tiempo al simplemente suspender el antiandrógeno. Los médicos llaman a esto efecto de abstinencia de antiandrógeno, aunque ellos no saben con seguridad la razón por la cual ocurre.

Otros medicamentos supresores de andrógenos

Hace un tiempo los estrógenos (hormonas femeninas) fueron la principal alternativa a la orquiectomía para los hombres con cáncer de próstata avanzado. Debido a sus posibles efectos secundarios (que incluyen coágulos de sangre y aumento del tamaño de los senos), los estrógenos han sido sustituidos principalmente por los análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante y los antiandrógenos. Aun así, se puede intentar dar estrógenos si la abstinencia de andrógenos ya no es eficaz.

El ketoconazol (Nizoral^®), que primero se usó para tratar las infecciones fúngicas, bloquea la producción de andrógenos. Se usa con más frecuencia para tratar a los hombres que acaban de ser diagnosticados con cáncer de próstata avanzado y que tienen una gran cantidad de cáncer en el cuerpo, ya que ofrece una manera rápida de bajar los niveles de testosterona. También se puede tratar si otras formas de terapia hormonal dejaron de surtir efecto.

El ketoconazol también puede bloquear la producción de cortisol, una hormona esteroide importante en el cuerpo. Las personas tratadas con ketoconazol a menudo necesitan tomar un corticoesteroide (como hidrocortisona) para prevenir los efectos secundarios causados por los bajos niveles de cortisol.

Métodos de terapia hormonal más recientes

En los últimos años, los investigadores han desarrollado nuevos métodos de administrar terapia hormonal que pudieran probar ser más eficaces que los usados actualmente.

Abiraterona (Zytiga^®): los medicamentos, como los agonistas de la LHRH puede hacer que los testículos dejen de producir andrógenos, aunque otras células en el cuerpo, incluyendo las mismas células cancerosas de la próstata, pueden continuar con la producción de pequeñas cantidades, lo que puede estimular el crecimiento del cáncer. La abiraterona bloquea una enzima llamada CYP17, lo cual ayuda a que estas células dejen de producir ciertas hormonas, incluyendo andrógenos.

La abiraterona se puede usar en hombres con cáncer de próstata avanzado resistente a castración (cáncer que sigue creciendo a pesar de tener bajos niveles de testosterona ya sea por agonistas LHRH u orquiectomía). La abiraterona ha demostrado que reduce el tamaño o desacelera el crecimiento de algunos de estos tumores y ayuda a algunos de estos hombres a vivir por más tiempo.

Este medicamento se administra oralmente cada día. Debido a que este medicamento no detiene la producción de testosterona por parte de los testículos, los hombres que no se hayan sometido a una orquiectomía necesitan continuar con la terapia de un agonista de la LRHR. Puesto que la abiraterona reduce el nivel de otras hormonas en el cuerpo, también es necesario administrar prednisona (un medicamento similar a la cortisona) durante el tratamiento.

Enzalutamide (Xtandi^®): este medicamento es un tipo de antiandrógeno más reciente. Para que los andrógenos, como la testosterona afecten las células cancerosas de la próstata, éstos se unen a una proteína en las células llamadas receptores de andrógeno. El receptor envía una señal para que las células crezcan y se dividan. El enzalutamide (también conocido como MDV3100) bloquea esta señal desde el receptor de andrógeno a la célula.

En hombres con cáncer de próstata resistente a castración que han sido tratados con el medicamento de quimioterapia docetaxel (Taxotere), el enzalutamide ha demostrado que reduce los niveles de PSA, disminuye el tamaño de los tumores o reduce el crecimiento de los tumores, y ayuda a los hombres a vivir por más tiempo. Este medicamento también se está estudiando para saber si puede ayudar a los hombres al principio del tratamiento.

El enzalutamide está disponible en forma de pastilla. La dosis más común consiste en 4 pastillas cada día. En los estudios realizados sobre este medicamento, los hombres permanecieron en tratamiento con un agonista de la LHRH, de modo que no está claro si este medicamento sería útil en hombres con niveles normales de testosterona.

Otros medicamentos nuevos: otras medicinas nuevas, como orteronel, han demostrado ser promisorias en estudios preliminares. Estos medicamentos se han estado probando para el cáncer de próstata, pero en la actualidad sólo están disponibles en estudios clínicos. Éstos se describen en la sección “¿Qué hay de nuevo en las investigaciones y el tratamiento del cáncer de próstata?".

Posibles efectos secundarios de la terapia hormonal

La orquiectomía, los análogos de la LHRH y los antagonistas de la LHRH pueden causar efectos secundarios similares debido a cambios en los niveles de hormonas, tales como testosterona y estrógeno. Estos efectos secundarios pueden incluir:

• Reducción o ausencia de libido (deseo sexual).
• Impotencia (disfunción eréctil).
• Sensaciones de calor (bochornos) que pueden aliviarse o incluso desaparecer con el tiempo.
• Sensibilidad de los senos y crecimiento del tejido de las mamas.
• Osteoporosis (adelgazamiento de los huesos), lo que causa fracturas de huesos.
• Anemia (bajos recuentos de glóbulos rojos).
• Disminución de la agudeza mental.
• Pérdida de masa muscular.
• Aumento de peso.
• Cansancio.
• Aumento en los niveles de colesterol.
• Depresión.

Algunas investigaciones han sugerido que el riesgo de hipertensión arterial, diabetes, derrames cerebrales, infartos cardiacos, e incluso la muerte a causa de enfermedad cardiaca es mayor en hombres que son tratados con terapia hormonal, aunque no todos los estudios concuerdan con esto.

Los antiandrógenos tienen efectos secundarios similares. La principal diferencia de los agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante y la orquiectomía consiste en que los antiandrógenos tienen menos efectos secundarios sexuales. Cuando se usan estos medicamentos solos, a menudo se puede mantener la libido y la potencia. La diarrea es un efecto secundario mayor cuando se administran estos medicamentos en los hombres que ya han sido tratados con agonistas de la LHRH. Además, se pueden presentar náusea, problemas con el hígado y cansancio.

Por lo general, la abiraterona no causa efectos secundarios mayores, aunque puede causar dolor en los músculos y las articulaciones, hipertensión arterial, acumulación de líquido en el cuerpo, bochornos, malestar estomacal y diarrea.

El enzalutamide puede causar diarrea, cansancio, y empeorar los sofocos de calor. El enzalutamide también puede causar algunos efectos secundarios neurológicos, incluyendo mareo y, en pocas ocasiones, convulsiones. Los hombres que toman este medicamento son más propensos a presentan problemas con caídas, lo que puede ocasionar lesiones.

Se pueden prevenir o tratar muchos efectos secundarios de la terapia hormonal. Por ejemplo:

• Los bochornos a menudo se pueden aliviar con ciertos antidepresivos.
• El tratamiento breve con radiación a los senos puede ayudar a prevenir que aumenten en tamaño, pero no es eficaz una vez que los senos han crecido.
• Existen varios medicamentos diferentes para ayudar a prevenir y tratar la osteoporosis.
• La depresión puede ser tratada con antidepresivos y/o asesoramiento.
• El ejercicio puede ayudar a reducir muchos efectos secundarios, incluyendo el cansancio, el aumento de peso y la pérdida de masa ósea y muscular.

Existe una preocupación cada vez mayor en cuanto a si la terapia hormonal para el cáncer de próstata puede causar problemas con el razonamiento, la concentración y/o la memoria. Sin embargo, esto no ha sido estudiado bien en hombres que reciben terapia hormonal para el cáncer de próstata. Resulta difícil estudiar los posibles efectos de la terapia hormonal en la función cerebral, ya que otros factores también pueden cambiar la manera en que funciona el cerebro. Todos estos factores se tienen que tomar en cuenta cuando se hace un estudio. Por ejemplo, tanto el cáncer de próstata como los problemas con la memoria son más comunes a medida que el hombre envejece. Además, la terapia hormonal puede causar anemia, cansancio y depresión, lo que puede afectar la función cerebral. Aun así, parece que la terapia hormonal causa en efecto problemas con la memoria en algunos hombres. En raras ocasiones, estos problemas son graves, y con más frecuencia afectan sólo a algunos tipos de memoria Se están realizando más estudios para analizar este asunto.

Controversias actuales sobre la terapia hormonal

No todos los médicos concuerdan sobre los muchos asuntos relacionados con la terapia hormonal, tal como el momento más indicado para comenzar o detener la terapia y la mejor manera de administrarla. Se están llevando a cabo estudios que están analizando estos asuntos. Algunos de estos asuntos se discuten a continuación.

Tratamiento del cáncer en etapa temprana: algunos médicos han usado terapia hormonal en lugar de espera en observación o vigilancia activa en hombres con cáncer de próstata en etapa temprana (etapa I o II) que no quieren someterse a cirugía o radiación. Los estudios no han encontrado que estos hombres vivan más tiempo que aquellos que esperaron a que el cáncer progresara o que se presentarán síntomas para iniciar algún tratamiento. Debido a esto, el tratamiento hormonal usualmente no se recomienda para el cáncer de próstata en etapa temprana.

Tratamiento temprano o tratamiento tardío: para los hombres que necesitan (o necesitarán en el futuro) terapia hormonal, como los hombres cuyo nivel de PSA está aumentado después de la cirugía o la radiación, u hombres con cáncer de próstata avanzado que aún no presentan síntomas, no siempre está claro cuando es mejor comenzar el tratamiento hormonal. Algunos médicos opinan que la terapia hormonal funciona mejor si se comienza lo antes posible, incluso si el hombre se siente bien y no presenta ningún síntoma. Algunos estudios han mostrado que el tratamiento hormonal puede desacelerar la enfermedad y quizás incluso alargar la supervivencia.

Sin embargo, no todos los médicos están de acuerdo con este método. Algunos médicos están esperando por más evidencia que demuestre que existen beneficios. Ellos creen que no debe comenzarse el tratamiento sino hasta que el hombre tenga síntomas del cáncer, debido a los posibles efectos secundarios de la terapia hormonal y a la posibilidad de que el cáncer se vuelva más pronto resistente a la terapia. Se están llevando a cabo estudios que están analizando este asunto.

Terapia hormonal intermitente contra terapia ininterrumpida: casi todos los cánceres de próstata tratados con terapia hormonal durante un período de meses o años se vuelven resistentes a este tratamiento. Algunos médicos creen que la supresión constante de andrógenos puede no ser necesaria, de manera que recomiendan un tratamiento intermitente.

En un tipo de terapia intermitente, el tratamiento hormonal se interrumpe cuando el PSA en la sangre disminuye hasta un nivel muy bajo. Si el nivel de PSA comienza a aumentar, los medicamentos se comienzan a administrar otra vez. Otro método de terapia intermitente usa la terapia hormonal durante períodos de tiempo fijos, por ejemplo se administra durante 6 meses y se descansa los próximos 6 meses.

Todavía se están realizando estudios clínicos sobre la terapia hormonal intermitente. Es muy prematuro indicar si este nuevo método es mejor o peor que la terapia hormonal continua. Sin embargo, una ventaja del tratamiento intermitente es que por un tiempo algunos hombres pueden evitar los efectos secundarios de la terapia hormonal, tales como la disminución de energía, la impotencia, los bochornos (sensaciones repentinas de calor) y la pérdida del deseo sexual.

Bloqueo combinado de andrógenos: algunos médicos tratan a los pacientes con privación de andrógenos (orquiectomía o agonista o antagonista de LHRH) y un antiandrógeno. Algunos estudios han sugerido que esto puede ser más útil que la privación de andrógenos sola, aunque otros estudios no concuerdan con esto. La mayoría de los médicos no están convencidos de que hay suficiente evidencia que indique que esta terapia combinada es mejor que un solo medicamento cuando se trata el cáncer de próstata metastásico.

Bloqueo triple de andrógenos: algunos médicos han sugerido añadir un paso adicional a la terapia combinada agregando un medicamento llamado inhibidor de la 5-alfa reductasa, ya sea finasterida (Proscar,) o dutasterida (Avodart) al bloqueo combinado de los andrógenos. En la actualidad, hay muy poca evidencia para apoyar el uso de este “bloqueo triple de andrógenos”.

Cáncer de próstata “hormono-refractario” contra cáncer “resistente a la castración”: estos términos se usan algunas veces para describir los cánceres de próstata que ya no responden a las hormonas, aunque existe una ligera diferencia entre ambos.

El término “resistente a la castración” significa que el cáncer sigue creciendo a pesar del hecho de que la terapia hormonal (ya sea una orquiectomía o un agonista o antagonista de LHRH) mantiene la testosterona en el cuerpo a un nivel muy bajo (equivalente al nivel de “castración”). Es posible que algunos hombres se sientan incómodos con este término, pero el mismo tiene el objetivo de referirse específicamente a estos cánceres, algunos de los cuales pudieran beneficiarse de otras formas de terapia hormonal (y, por lo tanto, no son completamente “hormono-refractarios”).

Por otro lado, “hormono-refractario” se refiere a cáncer de próstata que ya no se beneficia de ningún tipo de terapia hormonal, incluyendo medicinas más recientes.