Medicamentos de terapia dirigida para el cáncer de pulmón no microcítico

A medida que los investigadores saben más sobre los cambios que impulsan la multiplicación de las células del cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), se han creado nuevos medicamentos para combatir estos cambios de manera específica.

¿Cuándo se usa la terapia dirigida?

Estos medicamentos de terapia dirigida funcionan de distinta manera que los que se usan normalmente en la quimioterapia (quimio). A veces funcionan cuando los medicamentos de quimioterapia no son eficaces, y a menudo tienen efectos secundarios diferentes. Actualmente, los medicamentos de terapia dirigida se usan con más frecuencia para el cáncer de pulmón avanzado, ya sea con quimioterapia o por sí solos.

Inhibidores de la angiogénesis

Cómo funcionan (mecanismo de acción): Para que los tumores crezcan, estos necesitan formar nuevos vasos sanguíneos que los mantengan alimentados. Este proceso se llama angiogénesis. Los inhibidores de la angiogénesis sirven para detener la formación de nuevos vasos sanguíneos. Generalmente, estos inhibidores son anticuerpos monoclonales (versiones de laboratorio de una proteína específica del sistema inmunitario) que atacan el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés), una proteína que ayuda a la formación de nuevos vasos sanguíneos, llamados inhibidores de VEGF.

Ejemplos de inhibidores de VEGF:

• El bevacizumab (Avastin) se combina con la quimioterapia, la inmunoterapia o el medicamento de terapia dirigida erlotinib para tratar casos de NSCLC avanzado o metastásico.
• El ramucirumab (Cyramza) se combina con el medicamento de terapia dirigida erlotinib o con quimioterapia para tratar casos de NSCLC avanzado o metastásico.

Efectos secundarios de los inhibidores de la angiogénesis:

• Efectos secundarios comunes: Sangrado de la nariz, dolor de cabeza, presión arterial alta, proteínas en la orina, alteración del gusto, piel seca, dolor de espalda, piel seca, lagrimeo excesivo
• Efectos secundarios poco frecuentes, pero serios: Sangrado intenso, formación de orificios (agujeros o perforaciones) en el intestino, problemas de cicatrización de heridas, coágulos en el corazón o el cerebro, y daño cerebral denominado síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS por sus siglas en inglés), presión arterial muy alta, daño renal, reacción alérgica al medicamento (reacción a la infusión), daño a la tiroides, insuficiencia de los ovarios (ovárica) y daños al feto.

Debido a los riesgos de sangrado, estos medicamentos no suelen utilizarse en personas que tosen sangre o toman medicamentos llamados anticoagulantes. El riesgo de sangrado serio en los pulmones es mayor en pacientes con el tipo de cáncer de pulmón no microcítico de células escamosas. Por esta razón, en la mayoría de las guías actuales no se recomienda el uso del bevacizumab en personas con este tipo de cáncer de pulmón.

Inhibidores de KRAS

Cómo funcionan (mecanismo de acción): En algunos casos de NSCLC, las células tienen cambios en el gen KRAS, lo que causa que produzca una forma anómala de la proteína KRAS. Esta proteína anómala fomenta el crecimiento y la propagación de las células cancerosas. Aproximadamente, 1 de cada 8 personas con NSCLC tiene un tipo específico de cambio en el gen KRAS, llamado mutación KRAS G12C. Los inhibidores de KRAS se fijan a la proteína KRAS G12C, lo que sirve para evitar que las células cancerosas se sigan multiplicando.

Estos medicamentos se toman en forma de pastillas, por lo general una o dos veces al día.

Los NSCLC con esta mutación suelen ser resistentes a otros medicamentos de terapia dirigida, tales como los inhibidores de EGFR (ver debajo).

Ejemplos de inhibidores de KRAS:

• El sotorasib (Lumakras) se usa solo en casos de NSCLC avanzado con la mutación KRAS G12C si usted ya recibió al menos otro tipo de tratamiento con medicamentos.
• El adagrasib (Krazati) se puede usar de manera parecida al sotorasib.

Efectos secundarios de los inhibidores de la KRAS:

• Efectos secundarios comunes: Diarrea, náuseas y vómitos, dolor muscular, fatiga, tos, disminución del recuento de glóbulos blancos y rojos, y alteraciones (cambios) en otros análisis de sangre.
• Efectos secundarios poco frecuentes, pero serios: Daño renal (riñones), daño hepático (hígado), daño pulmonar denominado enfermedad pulmonar intersticial, ILD o neumonitis, y una afección cardíaca llamada prolongación del intervalo QTc (ver debajo).

Inhibidores de EGFR

Cómo funcionan (mecanismo de acción): El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una proteína en la superficie de las células. Normalmente, ayuda a las células a multiplicarse y a dividirse. Algunas veces, las células del NSCLC tienen demasiado EGFR, lo que las hace multiplicarse más rápido. Los medicamentos llamados inhibidores del EGFR pueden bloquear la señal del EGFR que ordena a las células cancerosas que se multipliquen. Estos medicamentos suelen utilizarse para tratar los casos de NSCLC avanzado con ciertas mutaciones en el gen EGFR, aunque el osimertinib también se puede utilizar como tratamiento adyuvante (adicional) después de la cirugía en algunos tipos de cáncer de pulmón en etapa más temprana.

Ejemplos de inhibidores de EGFR:

Los inhibidores del EGFR dirigidos a células que tienen una mutación en el exón 19 o el exón 21:

• Los medicamentos como el afatinib (Gilotrif), el erlotinib (Tarceva), el dacomitinib (Vizimpro), el gefitinib (Iressa) y el osimertinib (Tagrisso), que se pueden administrar solos.
• El lazertinib (Lazcluze) en combinación con el amivantamab (Rybrevant).
• El osimertinib combinado con quimioterapia (cisplatino o carboplatino con pemetrexed).
• El erlotinib en combinación con un inhibidor de VEGF (el ramucirumab o el bevacizumab).
• El amivantamab en combinación con quimioterapia (el carboplatino y el pemetrexed).

Los inhibidores del EGFR dirigidos a células con mutaciones S768I, L861Q o G719X:

• Medicamentos como el afatinib (Gilotrif), el osimertinib (Tagrisso), el erlotinib (Tarceva), el dacomitinib (Vizimpro) y el gefitinib (Iressa), que se pueden administrar solos.
• El amivantamab en combinación con quimioterapia (el carboplatino y el pemetrexed).

Los inhibidores del EGFR dirigidos a células con una mutación en el exón 20:

• El amivantamab (Rybrevant) en combinación con quimio (el carboplatino y el pemetrexed). El amivantamab es un anticuerpo monoclonal (una versión de laboratorio de una proteína específica del sistema inmunitario) dirigido a dos proteínas que fomentan el crecimiento de las células cancerosas: EGFR y MET. Dado que se une a dos proteínas, se llama anticuerpo biespecífico.
• El amivantamaby el sunvozertinib (Zegfrovy), administrados solos, también son opciones después de haber intentado la quimioterapia.

Efectos secundarios de los inhibidores de EGFR:

• Efectos secundarios comunes: Problemas en la piel, cambios en las uñas, fatiga, pérdida de apetito, náuseas, vómitos y diarrea.
• Efectos secundarios poco frecuentes, pero serios: Una afección pulmonar llamada enfermedad pulmonar intersticial (ILD) o neumonitis; daño al músculo cardíaco; cambios en el ritmo cardíaco; daño a otros órganos, incluidos los riñones, el intestino y el hígado; daño al feto y erupciones (sarpullidos) graves en la piel.

Inhibidores del ALK

Cómo funcionan (mecanismo de acción): Alrededor del 5 % de los casos de cáncer de pulmón no microcítico (NCSLC) tienen un reordenamiento en un gen llamado ALK. Este cambio se observa a menudo en personas que no fuman (o que fuman poco), que son más jóvenes y que tienen el subtipo adenocarcinoma del NSCLC. El reordenamiento en el gen ALK produce una proteína ALK anómala que causa que las células se multipliquen y se propaguen. Los medicamentos que inhiben esta proteína ALK se denominan inhibidores de ALK y se toman en forma de pastilla oral.

Ejemplos de inhibidores de ALK:

• El inhibidor de ALK de tercera generación [lorlatinib (Lorbrena)] y los inhibidores de ALK de segunda generación [alectinib (Alecensa), brigatinib (Alunbrig), ceritinib (Zykadia) y ensartinib (Ensacove)] suelen ser el primer tratamiento inicial preferido en casos de NSCLC avanzado con la mutación de reordenamiento de ALK. Estos inhibidores de ALK de última generación tienden a penetrar mejor en el cerebro que el crizotinib, un inhibidor de ALK de primera generación.
• El alectinib (Alecensa) se puede administrar a pacientes con NSCLC ALK-positivo en etapa temprana como tratamiento adyuvante (después de extirpar el tumor pulmonar).
• Inhibidor de ALK de primera generación: El crizotinib (Xalkori) fue el primer inhibidor de ALK aprobado en casos de NSCLC avanzado con un reordenamiento de ALK. Todavía se da en ciertas situaciones.

Efectos secundarios de los inhibidores de ALK:

• Efectos secundarios comunes: Cambios de la vista, náuseas, vómitos, diarrea, hinchazón en manos o pies, cansancio, dolor muscular, sarpullido, tos, daño a los nervios (neuropatía periférica) y cambios en los resultados de los análisis clínicos.
• Efectos secundarios poco frecuentes, pero serios: Daño hepático (al hígado); una afección pulmonar llamada enfermedad pulmonar intersticial (ILD) o neumonitis; cambios en el ritmo cardíaco y daños al feto.

Inhibidores de ROS1

Cómo funcionan (mecanismo de acción): Entre el 1 % y el 2 % de los NSCLC presentan un reordenamiento en el gen ROS1. Este cambio se observa con mayor frecuencia en personas con NSCLC, subtipo adenocarcinoma, cuyos tumores también dan negativo en las mutaciones de ALK, KRAS y EGFR. El reordenamiento del gen ROS1 se parece al del gen ALK, y algunos medicamentos pueden actuar en las células con alteraciones (cambios) en los genes ALK o ROS1. Estos medicamentos, llamados inhibidores de ROS1, muchas veces pueden reducir el tamaño de los tumores en personas con cáncer de pulmón avanzado que tienen un cambio en el gen ROS1. Los medicamentos se toman en forma de pastilla.

Ejemplos de inhibidores de ROS1:

• El entrectinib (Rozlytrek), el crizotinib (Xalkori) y el ceritinib (Zykadia) suelen ser las primeras opciones de tratamiento para el NSCLC avanzado con reordenamiento en el ROS1.
• El lorlatinib (Lorbrena) es una opción para pacientes con NSCLC avanzado con una mutación en el ROS1 que ya han recibido tratamiento con el entrectinib, el crizotinib o el ceritinib.
• El repotrectinib (Augtyro) y el taletrectinib (Ibrozi) son opciones para pacientes con NSCLC avanzado con una mutación en el ROS1, y que hayan recibido o no tratamiento con un inhibidor de ROS1.

Efectos secundarios de los inhibidores de ROS1:

• Efectos secundarios comunes: Cambios en la vista, dolor muscular, hinchazón en las manos o los pies, daño a los nervios (llamado neuropatía periférica), diarrea, fatiga y cambios en los análisis clínicos.
• Efectos secundarios poco frecuentes, pero serios: Daño hepático (al hígado); cambios en el ritmo cardíaco y la función cardíaca (del corazón); afección pulmonar llamada enfermedad pulmonar intersticial (ILD) o neumonitis; presión arterial alta; cambios en el estado de ánimo o mental y daños al feto.

Inhibidores de BRAF

Cómo funcionan (mecanismo de acción): En algunos casos de NSCLC, las células tienen cambios en el gen BRAF. Las células con estos cambios producen una proteína BRAF alterada que les ayuda a multiplicarse. Algunos medicamentos atacan a esta proteína y a las proteínas relacionadas.

Estos medicamentos se toman todos los días en forma de pastilla o de cápsula.

Ejemplos de inhibidores de BRAF:

• Tratamiento combinado: Suele darse una combinación de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK como primer tratamiento o tratamiento posterior para casos de NSCLC avanzado con la mutación BRAF V600E. Algunos ejemplos son los siguientes:

• El dabrafenib (Tafinlar), un inhibidor de BRAF, con el trametinib (Mekinist), un inhibidor de MEK
• El encorafenib (Braftovi), un inhibidor de BRAF, con el binimetinib (Mektovi), un inhibidor de MEK

• Tratamiento con un único medicamento: El vemurafenib (Zelboraf), otro inhibidor de BRAF, o el dabrafenib pueden administrarse solos si el paciente no puede recibir el tratamiento combinado.

Efectos secundarios de los inhibidores de BRAF:

• Efectos secundarios comunes: Engrosamiento de la piel, sarpullido, picazón, sensibilidad al sol, dolor de cabeza, fiebre, dolor de las articulaciones, cansancio, caída del cabello, náuseas y diarrea.
• Efectos secundarios poco frecuentes, pero serios: Sangrado, problemas del ritmo cardíaco, problemas hepáticos (hígado) o renales (riñones), problemas pulmonares, reacciones alérgicas graves, problemas graves en la piel o en los ojos, aumento de los niveles de azúcar en sangre y cáncer de piel de células escamosas.

Inhibidores de RET

Cómo funcionan (mecanismo de acción): En un pequeño porcentaje de casos de NSCLC, las células tumorales presentan un reordenamiento en el gen RET que hacen que produzcan una forma anómala de la proteína RET. Esta proteína anómala fomenta la multiplicación de las células tumorales. Los medicamentos conocidos como inhibidores de RET pueden utilizarse para tratar el NSCLC en etapa avanzada con el reordenamiento del RET.

Estos medicamentos se toman por boca en forma de cápsulas, por lo general una o dos veces por día.

Ejemplos de inhibidores de RET:

• El selpercatinib (Retevmo) o el pralsetinib (Gavreto), que suelen ser el primer tratamiento preferido en casos de NSCLC metastásico con el reordenamiento en el RET.
• El cabozantinib (Cometriq, Cabometyx) tiene actividad contra RET, ROS1, MET y VEGF. Puede usarse para tratar, en ciertas situaciones, el NSCLC con la mutación del RET.

Efectos secundarios de los inhibidores de RET:

• Efectos secundarios comunes: Sequedad bucal, diarrea o estreñimiento, presión arterial alta, cansancio, hinchazón en las manos o en los pies, sarpullido, dolor muscular y articular, y recuentos bajos de glóbulos o alteraciones (cambios) en otros análisis de sangre.
• Efectos secundarios poco frecuentes, pero serios: Daño hepático (hígado), daño pulmonar, reacciones alérgicas, cambios en el ritmo cardíaco, sangrado fácil y problemas de cicatrización de heridas.

Inhibidores de MET

Cómo funcionan (mecanismo de acción): En algunos casos de NSCLC, las células cancerosas tienen cambios en el gen MET, llamados mutación por omisión del exón 14 del gen MET (o del METex14), lo que causa que estas células produzcan una forma anómala de la proteína MET. Esta proteína anómala fomenta el crecimiento y la propagación de las células cancerosas. En otros casos de NSCLC, las células tienen un nivel demasiado alto de la proteína MET, lo cual ayuda a que se multipliquen.

Con los medicamentos llamados inhibidores de MET se pueden tratar casos de NSCLC metastásico al atacar la proteína MET si las células cancerosas tienen ciertos tipos de cambios en la proteína o en el gen MET. Se toman como pastilla una o dos veces al día (a menos que se indique lo contrario).

Ejemplos de inhibidores de MET:

• El capmatinib (Tabrecta) o el tepotinib (Tepmetko) suelen ser el primer tratamiento preferido para tratar el NSCLC metastásico con la mutación por omisión del exón 14 en el MET (METex14).
• El crizotinib (Xalkori) tiene actividad contra MET, ALK y ROS1. Se puede utilizar en ciertas situaciones para tratar el NSCLC con la mutación en el MET.
• El telisotuzumab vedotin (Emrelis) es un conjugado de anticuerpo y medicamento (ADC, por sus siglas en inglés). Está compuesto por un anticuerpo creado en laboratorio dirigido a la proteína MET, la cual está ligada a un medicamento de quimioterapia. El anticuerpo actúa como un dispositivo localizador al unirse a la proteína MET en las células cancerosas, y así lleva la quimioterapia directamente hacia ellas. Se puede usar para tratar el NSCLC con exceso de proteína MET si ya se ha recibido al menos otro tipo de tratamiento con medicamentos. Se administra por infusión intravenosa (por vena o IV), normalmente una vez cada 2 semanas.

Efectos secundarios de los inhibidores de MET:

• Efectos secundarios comunes: Náuseas, vómitos, diarrea, cansancio, hinchazón en las manos o en los pies, dolor muscular y articular, recuentos bajos de glóbulos o cambios en otros análisis de sangre. Otros efectos secundarios comunes del telisotuzumab vedotin incluyen daño a los nervios (neuropatía periférica) y pérdida de apetito.
• Efectos secundarios poco frecuentes, pero serios: Una afección pulmonar llamada enfermedad pulmonar intersticial (ILD) o neumonitis, daño hepático (al hígado), daño al feto y una mayor sensibilidad a la luz solar (fotosensibilidad).

Medicamentos dirigidos al HER-2

Cómo funcionan (mecanismo de acción): En un porcentaje bajo de casos de NSCLC, las células cancerosas tienen ciertos cambios en el gen HER2 (ERBB2) que estimulan su crecimiento. Con los medicamentos dirigidos al HER-2 se puede tratar el NSCLC metastásico si las células cancerosas tienen ciertos tipos de cambios en el gen HER2. Estos medicamentos se administran como infusión intravenosa (por vena o IV). Normalmente, se administran una vez cada pocas semanas.

Ejemplos de inhibidores de HER2:

• El fam-trastuzumab deruxtecán (Enhertu) es un conjugado anticuerpo y medicamentos (ADC). Está compuesto por un anticuerpo de laboratorio dirigido a la proteína HER2, la cual está ligada a un medicamento de quimioterapia. El anticuerpo actúa como un dispositivo localizador al unirse a la proteína HER-2 en las células cancerosas, llevando así la quimio directamente a ellas. Se puede usar para tratar casos de NSCLC con mutaciones en el HER2 si la persona ya ha recibido al menos otro tipo de tratamiento con medicamentos.

• El ado-trastuzumab emtansina (Kadcyla) también es un ADC dirigido a HER2. Se puede usar en ciertas situaciones para tratar el NSCLC con mutaciones en el HER2.
• El zenocutuzumab (Bizengri) es un anticuerpo biespecífico que se une al HER2 y HER3 e impide que una proteína llamada neuregulina 1 (NRG1) se una al HER3. Con este medicamento se puede tratar el NSCLC con una mutación de fusión en el gen NRG1, si ya se ha recibido al menos otro tipo de tratamiento con medicamentos.

Efectos secundarios de los inhibidores de HER2:

• Efectos secundarios comunes: Recuentos bajos de glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas; cansancio; caída del cabello; náuseas y vómitos; dolor muscular y articular; y cambios en otros análisis de sangre.
• Efectos secundarios poco frecuentes pero serios, y específicos del fam-trastuzumab deruxtecán: Alteraciones (cambios) en la función cardíaca y un recuento de glóbulos blancos gravemente bajo, lo que aumenta el riesgo de infección.

Inhibidores de TRK

Cómo funcionan (mecanismo de acción): Un número muy pequeño de casos de NSCLC presenta cambios en uno de los genes NTRK, llamados fusiones de genes NTRK. Las células con estos cambios genéticos producen proteínas TRK anómalas, lo que puede causar un crecimiento celular anómalo y cáncer. Los inhibidores de TRK actúan sobre las proteínas producidas por los genes NTRK y las desactivan.

Estos medicamentos vienen en forma de pastilla, y se toman una o dos veces al día.

Ejemplos de inhibidores de TRK:

• El larotrectinib (Vitrakyi), el entrectinib (Rozlytrek) o el repotrectinib (Augtyro), que suelen ser el primer tratamiento preferido en el NSCLC metastásico con una mutación de fusión del gen NTRK.

Efectos secundarios de los inhibidores de TRK:

• Efectos secundarios comunes: Resultados inusuales en las pruebas del hígado (hepáticas); disminución del recuento de glóbulos blancos y rojos; dolor muscular y articular; cansancio; diarrea o estreñimiento; náuseas y vómitos, y dolor de estómago.
• Efectos secundarios poco frecuentes, pero serios: Cambios mentales, tales como confusión, cambios de humor, cambios en el sueño; daño hepático (al hígado); cambios en el ritmo cardíaco o la función cardíaca; cambios en la visión y daño al feto.

Conjugados de anticuerpos y medicamentos

Cómo funcionan (mecanismo de acción): Un conjugado de anticuerpos y medicamentos (ADC, por sus siglas en inglés) está compuesto de un anticuerpo creado en laboratorio que se dirige a una proteína específica en las células cancerosas, la cual se relaciona con un medicamento de quimioterapia (anticanceroso). El anticuerpo actúa como un dispositivo de búsqueda al unirse a la proteína, llevando la quimioterapia directamente a la célula cancerosa.

Estos son ejemplos de conjugados (ADC):
• Fam-trastuzumab deruxtecán (Enhertu): Para obtener más información, consulte la sección anterior sobre medicamentos dirigidos al HER-2.
• Telisotuzumab vedotin (Emrelis): Para obtener más información, consulte la sección anterior sobre inhibidores de MET.
• Datopotamab deruxtecán (Datroway): En este conjugado de anticuerpos y medicamentos se conectan un anticuerpo dirigido a TROP2 con un medicamento de quimioterapia (anticanceroso) denominado deruxtecán (DXd). Con él se puede tratar el NSCLC con mutación en el EGFR si la persona ya ha recibido tratamiento con terapia y quimioterapia dirigida al EGFR. Se administra por infusión intravenosa (por vena o IV), normalmente una vez cada 2 semanas.