Terapia hormonal para el cáncer de próstata

La terapia hormonal también se llama terapia supresora de andrógenos. El objetivo de este tratamiento es reducir los niveles de las hormonas masculinas, llamadas andrógenos, en el cuerpo, o evitar que estas hormonas estimulen el crecimiento de células cancerosas de la próstata.

Los andrógenos estimulan el crecimiento de las células cancerosas de la próstata. Los andrógenos principales en el cuerpo son la testosterona y la dihidrotestosterona. Los testículos producen la mayor parte de los andrógenos, aunque las glándulas suprarrenales (glándulas que se ubican sobre los riñones), así como el cáncer de próstata en sí, pueden también producir una cantidad considerable. A menudo, reducir los niveles de andrógenos o evitar que alcancen las células del cáncer de próstata provoca que se reduzca el tamaño de los cánceres o que crezcan más lentamente por un tiempo. Sin embargo, la terapia hormonal por sí sola no cura el cáncer de próstata.

¿Cuándo se utiliza la terapia hormonal?

La terapia hormonal se puede usar:

• Si el cáncer se ha propagado demasiado lejos para ser curado con cirugía o radiación, o si usted no se puede someter a estos tratamientos por alguna otra razón
• Si el cáncer continúa o regresa después del tratamiento con cirugía o radioterapia
• Junto con la radioterapia como el tratamiento inicial si usted se encuentra en un riesgo más elevado de que el cáncer regrese después del tratamiento (según una alta puntuación de Gleason, un alto nivel de PSA, y/o crecimiento del cáncer fuera de la próstata)
• Antes de la radiación para tratar de reducir el tamaño del cáncer y hacer que el tratamiento sea más eficaz

Tipos de terapia hormonal

Se pueden emplear varios tipos de terapia hormonal para tratar el cáncer de próstata.

Tratamientos para reducir los niveles de andrógenos que producen los testículos

La  terapia de privación de andrógenos, también llamado ADT, conlleva cirugía o medicamentos para disminuir los niveles de andrógenos que producen los testículos.

Orquiectomía (castración)

A pesar de que es un tipo de cirugía, su principal efecto es como una forma de terapia hormonal. En esta operación, el cirujano extirpa los testículos, que es donde se produce la mayor parte de los andrógenos (tal como testosterona y DHT). Esto provoca que la mayoría de los cánceres de próstata dejen de crecer o se encojan por un tiempo.

La operación se realiza como un procedimiento ambulatorio. Es probablemente la forma menos costosa y más simple de terapia hormonal. Sin embargo, contrario a algunos otros tratamientos, este es permanente, y muchos hombres tienen problemas para aceptar la extirpación de sus testículos. Debido a esto, puede que opten en su lugar por un tratamiento medicinal cuyo objetivo sea la reducción de los niveles hormonales (como tanto el agonista como el antagonista de  LHRH lo son).

A algunos hombres que se someten a esta cirugía les preocupa cómo van a lucir después del procedimiento. Se pueden insertar en el escroto testículos artificiales que se ven como normales, si el hombre así lo desea.

Agonistas de LHRH

Los agonistas de hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) (también llamados análogos de LHRH o agonistas de GnRH) son medicamentos que reducen la cantidad de testosterona producida por los testículos. Al tratamiento con estos medicamentos algunas veces se le llama castración médica, ya que reducen los niveles de andrógenos tan bien como la orquiectomía.

Con estos medicamentos, los testículos permanezcan en su lugar.  Sin embargo, los testículos se reducirán en tamaño con el pasar del tiempo, e incluso puede que se vuelvan tan pequeños que no puedan ser palpados.

Los agonistas de LHRH se inyectan o colocan como implantes pequeños debajo de la piel. Dependiendo del medicamento usado, pueden administrarse desde una vez al mes hasta una vez por año. Algunos agonistas de LHRH disponibles en los Estados Unidos son:

• Leuprolida (Lupron, Eligard)
• Goserelin (Zoladex)
• Triptorelina (Trelstar)
• Histrelin (Vantas)

Cuando se administran por primera vez los agonistas de LHRH, aumentan brevemente los niveles de testosterona antes de disminuir a niveles muy bajos. Este efecto se denomina exacerbación y resulta de la forma compleja en que actúan estos medicamentos. Los hombres con cáncer propagado a los huesos pueden experimentar dolor en los huesos. Los hombres cuyas glándulas prostáticas no se han extirpado pueden presentar problemas para orinar. Si el cáncer se ha propagado a la columna vertebral, incluso un aumento en el crecimiento tumoral por un corto período de tiempo como resultado de la exacerbación podría comprimir la médula espinal y causar dolor o parálisis. Se puede evitar la exacerbación mediante la administración de medicamentos llamados antiandrógenos (discutido más adelante) por varias semanas cuando se comienza el tratamiento con los agonistas de LHRH.

Antagonistas de LHRH

Los antagonistas de LHRH pueden emplearse en el tratamiento contra el cáncer de próstata. Estos medicamenos actúan de forma ligeramete distinta a la de los agonistas de LHRH, pues reducen los niveles de testosterona más rápidamente sin generar una exacerbación del tumor como suele ocurrir con los agonistas de LHRH. El tratamiento con estos medicamentos también se puede considerar una forma de castración médica.

• El degarelix (Firmagon) se administra mensualmente en forma de inyección debajo de la piel. Puede que algunos hombres experimenten algo de dolor en el sitio en el que se aplicó la inyección (dolor, enrojecimiento e hinchazón).
• El relugolix (Orgovyx) se administra por vía oral en forma de tabletas que se toman una vez al día, lo que implica una menor cantidad de visitas al médico.

Posibles efectos secundarios

La orquiectomía y los agonistas y los antagonistas de LHRH pueden todos causar efectos secundarios similares debido a niveles inferiores de hormonas, como la testosterona. Estos efectos secundarios pueden incluir:

• Reducción o ausencia de deseo sexual
• Disfunción eréctil (impotencia)
• Reducción del tamaño de los testículos y el pene
• Sensaciones repentinas de calor (bochornos) que pueden aliviarse o desaparecer con el tiempo
• Dolor al palpar los senos y crecimiento del tejido mamario (ginecomastia)
• Osteoporosis (adelgazamiento de los huesos), lo que causa fracturas de huesos
• Anemia (recuentos bajos de glóbulos rojos)
• Disminución de la agudeza mental
• Pérdida de masa muscular
• Aumento de peso
• Cansancio
• Aumento en los niveles de colesterol
• Depresión

Algunas investigaciones han sugerido que el riesgo de hipertensión arterial, diabetes, derrames cerebrales, infartos cardiacos, e incluso la muerte a causa de enfermedad cardiaca es mayor en hombres que son tratados con terapia hormonal, aunque no todos los estudios concuerdan con esto.

Se pueden prevenir o tratar muchos efectos secundarios de la terapia hormonal. Por ejemplo:

• Las sensaciones repentinas de calor a menudo se pueden aliviar con ciertos antidepresivos u otros medicamentos.
• El tratamiento breve con radiación a los senos puede ayudar a prevenir que aumenten en tamaño, pero esto no es eficaz una vez que los senos han crecido.
• Varios medicamentos pueden ayudar a prevenir y a tratar la osteoporosis.
• La depresión puede ser tratada con antidepresivos y/o apoyo psicológico.
• El ejercicio puede ayudar a reducir muchos efectos secundarios, incluyendo el cansancio, el aumento de peso y la pérdida de masa ósea y muscular.

Existe una preocupación cada vez mayor en cuanto a si la terapia hormonal para el cáncer de próstata puede causar problemas con el razonamiento, la concentración y/o con la memoria, aunque esto no ha sido estudiando a fondo. Aun así, parece que, en efecto, la terapia hormonal causa problemas con la memoria en algunos hombres. En raras ocasiones, estos problemas son graves, y con más frecuencia afectan sólo a algunos tipos de memoria Se están realizando más estudios para analizar este asunto.

Tratamiento para disminuir los niveles de andrógenos de las glándulas suprarrenales

Los  agonistas y antagonistas de LHRH pueden hacer que los testículos dejen de producir andrógenos, aunque células en otras partes del cuerpo, como las glándulas suprarrenales, y las mismas células cancerosas de la próstata, pueden continuar con la producción de hormonas masculinas, lo que puede estimular el crecimiento del cáncer. Se dispone de medicamentos que bloquean la formación de andrógenos producidos por estas células.

La abiraterona (Zytiga) bloquea una enzima (proteína)  llamada CYP17 que ayuda a que estas células dejen de producir andrógenos.

La abiraterona se puede utilizar en hombres con cáncer de próstata avanzado que tengan:

• Alto riesgo (cáncer con una puntuación de Gleason alta, se propaga a varios puntos en los huesos, o se propaga a otros órganos) 
• Cáncer de próstata resistente a castración (el tumor canceroso que continúa desarrollándose a pesar de los bajos niveles de testosterona debidos ya sea a un agonista de LHRH, antagonista de LHRH o a orquiectomía)

Este medicamento se administra como pastilla cada día, y no detiene la producción de testosterona por parte de los testículos de modo que los hombres que no se hayan sometido a una orquiectomía necesitan continuar el tratamiento con un agonista o un antagonista de LHRH. Puesto que la abiraterona también reduce el nivel de algunas otras hormonas en el cuerpo, también es necesario administrar prednisona (un medicamento corticosteroide) durante el tratamiento para evitar ciertos efectos secundarios.

Al igual que la abiraterona, el ketoconazol (Nizoral), utilizado por primera vez para el tratamiento de infecciones fúngicas, también bloquea la producción de andrógenos producidos en las glándulas suprarrenales. Se usa con más frecuencia para tratar a los hombres que acaban de ser diagnosticados con cáncer de próstata avanzado y que tienen una gran cantidad de cáncer en el cuerpo, ya que ofrece una manera rápida de bajar los niveles de testosterona. También se puede tratar si otras formas de terapia hormonal dejaron de surtir efecto.

El ketoconazol también puede bloquear la producción de cortisol, una hormona esteroide importante en el cuerpo, por lo que los hombres tratados con este medicamento a menudo necesitan tomar un corticosteroide (como la prednisona o hidrocortisona).

Posibles efectos secundarios: la abiraterona puede causar dolor en los músculos y las articulaciones, hipertensión arterial, acumulación de líquido en el cuerpo, sensaciones repentinas de calor, malestar estomacal y diarrea. El ketoconazol puede provocar pruebas de sangre hepática elevadas, náuseas, vómitos, ginecomastia (agrandamiento del tejido mamario en los hombres) y una erupción cutánea.

Medicamentos que detienen la función de los andrógenos

Antiandrógenos

Para que la mayoría de las células de cáncer de próstata crezcan, los andrógenos tienen que adherirse a una proteína en estas células llamado un receptor de andrógenos. Los antiandrógenos son medicamentos que también se conectan a estos receptores, evitando que los andrógenos provoquen crecimiento tumoral. Los antiandrógenos también se llaman a veces antagonistas de los receptores de andrógenos.

Algunos medicamentos de este tipo son:

• Flutamida (Eulexin)
• Bicalutamida (Casodex)
• Nilutamida (Nilandron)

Se administran diariamente en forma de pastilla.

En los Estados Unidos, los antiandrógenos no se usan a menudo por sí solos:

• Un antiandrógeno puede agregarse al tratamiento si la orquiectomía o un análogo o antagonista de LHRH ya no es eficaz por sí solo.
• Algunas veces también se administra un antiandrógeno por varias semanas cuando un agonista de LHRH ha sido comenzado para prevenir una exacerbación del tumor.
• Un antiandrógeno también puede ser combinado con orquiectomía o un agonista de LHRH como terapia hormonal de primera línea. A esto se le llama bloqueo combinado de los andrógenos. Todavía se está debatiendo si este bloqueo es más eficaz en este escenario que la orquiectomía o un agonista de LHRH por sí solo. Si existe algún beneficio, parece ser pequeño.
• En algunos hombres, si un antiandrógeno ya no surte efecto, la simple suspensión del antiandrógeno puede causar que el cáncer deje de crecer durante poco tiempo. A esto se le llama efecto de abstinencia de antiandrógeno, aunque no se sabe con seguridad la razón por la cual ocurre.

Posibles efectos secundarios: los antiandrógenos tienen efectos secundarios similares a los agonistas de LHRH, los antagonistas de LHRH y la orquiectomía, pero puede que causen menos efectos secundarios sexuales. Cuando se usan estos medicamentos solos, a menudo se puede mantener el deseo sexual y las erecciones. La diarrea es el principal efecto secundario cuando se administran estos medicamentos en los hombres que ya han sido tratados con agonistas de LHRH. Además, se pueden presentar náuseas, problemas con el hígado y cansancio.

Antiandrógenos más recientes

La enzalutamida (Xtandi), la apalutamida (Erleada) y la darolutamida (Nubeqa) son tipos de antiandrógenos más recientes.

• Todos estos medicamentos pueden ser útiles en hombres con cánceres de próstata que no se han propagado, pero que ya no responden a otras formas de terapia hormonal (conocidos como cánceres de próstata resistentes a la castración no metastásicos (CRPC) descritos a continuación).
• La enzalutamida también se puede utilizar para el cáncer de próstata metastásico (que se ha propagado), ya sea que sea resistente o que sea sensible a la castración (que todavía responde a otras formas de terapia hormonal).
• La apalutamida también puede emplearse contra el cáncer de próstata metastásico sensible a la castración.   

Estos medicamentos vienen en forma de pastilla y se toman diariamente.

Algunos efectos secundarios son: diarrea, cansancio y erupciones cutáneas; además, puede empeorar los bochornos  (las sensaciones repentinas de calor). Estos medicamentos también pueden causar algunos efectos secundarios en el sistema nervioso, incluyendo mareo y, en pocas ocasiones, convulsiones. Los hombres que toman uno de estos medicamentos son más propensos a caídas, lo que puede ocasionar lesiones. Algunos hombres también presentaban problemas cardíacos relacionados con estos nuevos tipos de antiandrógenos.

Otros medicamentos supresores de andrógenos

En el pasado, los estrógenos (hormonas femeninas) fueron la principal alternativa a la extirpación de los testículos (orquiectomía) para los hombres con cáncer de próstata avanzado. Debido a sus posibles efectos secundarios (que incluyen coágulos de sangre y aumento del tamaño de los senos), los estrógenos han sido sustituidos por otros tipos de terapia hormonal. Aun así, se puede intentar usar los estrógenos si otros tratamientos hormonales dejaron de surtir efecto.

Controversias actuales sobre la terapia hormonal

No todos los médicos concuerdan sobre los muchos asuntos relacionados con la terapia hormonal, como el momento más indicado para comenzar o detener la terapia y la mejor manera de administrarla. Se están llevando a cabo estudios que están analizando estos asuntos. Algunos de estos asuntos se discuten a continuación.

Tratamiento del cáncer en etapa temprana

Algunos médicos han usado terapia hormonal en lugar de observación o vigilancia activa en hombres con cáncer de próstata en etapa temprana que no quieren someterse a cirugía o radiación. Los estudios no han encontrado que estos hombres vivan más tiempo que aquellos que solo reciben tratamiento cuando el cáncer progresa o cuando se presentan síntomas. Debido a esto, el tratamiento hormonal generalmente no se recomienda para el cáncer de próstata en etapa temprana.

Tratamiento temprano o tratamiento tardío

En el caso de los hombres que necesitan (o necesitarán en el futuro) terapia hormonal, como los hombres cuyos niveles de PSA están aumentado después de la cirugía o la radiación, u hombres con cáncer de próstata avanzado que aún no presentan síntomas, no siempre se sabe en qué momento empezar el tratamiento hormonal. Algunos médicos opinan que la terapia hormonal funciona mejor si se comienza lo antes posible, incluso si el hombre se siente bien y no presenta ningún síntoma. Algunos estudios han mostrado que el tratamiento hormonal puede desacelerar la enfermedad y quizás incluso ayude a los  hombres a vivir por más tiempo.

Sin embargo, no todos los médicos están de acuerdo con este método. Algunos médicos esperan más evidencia que demuestre que existen beneficios. Ellos creen que no debe comenzarse el tratamiento sino hasta que el hombre tenga síntomas del cáncer, debido a los efectos secundarios de la terapia hormonal y a la posibilidad de que el cáncer se vuelva más pronto resistente a la terapia. Este tema aún está en estudio.

Terapia hormonal intermitente frente a la terapia continua

La mayoría de los cánceres de próstata tratados con terapia hormonal durante un período de meses o años se vuelven resistentes a este tratamiento. Algunos médicos creen que la supresión constante de andrógenos puede no ser necesaria, de manera que recomiendan un tratamiento intermitente. La intención es que la interrupción de la supresión de andrógenos también provea a los hombres un descanso de efectos secundarios como disminución de energía, problemas sexuales y sensaciones repentinas de calor.

En un tipo de terapia hormonal intermitente, el tratamiento se interrumpe cuando el PSA en la sangre disminuye hasta un nivel muy bajo. Si el nivel de PSA comienza a aumentar, los medicamentos se comienzan a administrar otra vez. Otro método de terapia intermitente usa la terapia hormonal durante períodos de tiempo fijos, por ejemplo se administra durante 6 meses y se descansa los próximos 6 meses.

Por ahora no se sabe qué beneficios tiene este enfoque respecto a la terapia hormonal continua. Algunos estudios han encontrado que la terapia continua puede ayudar a los hombres a vivir más tiempo, pero otros estudios no han encontrado tal diferencia.

Bloqueo combinado de andrógenos

Algunos médicos tratan a los pacientes con privación de andrógenos (orquiectomía o agonista o antagonista de LHRH) y un antiandrógeno. Algunos estudios han sugerido que esto puede ser más útil que la privación de andrógenos sola, aunque otros estudios no concuerdan con esto. La mayoría de los médicos no cree que haya suficiente evidencia que indique que esta terapia combinada es mejor que comenzar con un solo medicamento para tratar el cáncer de próstata que se ha propagado a otras partes del cuerpo.

Bloqueo triple de andrógenos

algunos médicos han sugerido añadir un paso adicional a la terapia combinada agregando un medicamento llamado inhibidor de la 5-alfa reductasa, ya sea finasterida (Proscar,) o dutasterida (Avodart) al bloqueo combinado de los andrógenos. En la actualidad, hay muy poca evidencia para apoyar el uso de este bloqueo triple de andrógenos.

Cáncer de próstata sensible a la castración, resistente a la castración y hormono-refractario

Estos términos se usan algunas veces para describir qué tan bien el cáncer del paciente responde a la terapia hormonal.

• El cáncer de próstata sensible a la castración significa que el cáncer está siendo controlado al mantener los niveles de testosterona tan bajos como se esperaría que fuera si los testículos hubiesen sido extirpados (referido como a nivel de castración). Los niveles pueden mantenerse a esta baja cantidad mediante una orquiectomía o al administrar ya sea un agonista o un antagonista de LHRH.
• El cáncer de próstata resistente a la castración significa que el cáncer sigue creciendo incluso cuando los niveles de testosterona están tan bajos como se esperaría que fuera a nivel de castración o por debajo del nivel de castración. Algunos de estos casos de cáncer pudieran beneficiarse de otras formas de terapia hormonal, como abiraterona o alguno de los antiandrógenos más recientes.
• El cáncer de próstata hormono-refractario se refiere al cáncer de próstata que ya no se beneficia de ningún tipo de terapia hormonal, incluyendo medicinas más recientes.