Terapia hormonal para el cáncer de próstata

A la terapia hormonal también se le llama terapia de privación de andrógenos (ADT) o terapia supresora de andrógenos. El objetivo de este tratamiento es reducir los niveles de las hormonas masculinas, llamadas andrógenos, en el cuerpo, o evitar que estas hormonas afecten a las células cancerosas de la próstata.

Los andrógenos estimulan el crecimiento de las células cancerosas de la próstata. Los andrógenos principales en el cuerpo son la testosterona y la dihidrotestosterona. Los testículos producen la mayor parte de los andrógenos, aunque las glándulas suprarrenales (glándulas que se ubican sobre los riñones) también producen una pequeña cantidad. A menudo, reducir los niveles de andrógenos o evitar que alcancen las células del cáncer de próstata provoca que se reduzca el tamaño de los cánceres o que crezcan más lentamente por un tiempo. Sin embargo, la terapia hormonal por sí sola no cura el cáncer de próstata.

¿Cuándo se utiliza la terapia hormonal?

La terapia hormonal se puede emplear:

• Si el cáncer se ha propagado demasiado lejos para ser curado con cirugía o radiación, o si usted no se puede someter a estos tratamientos por alguna otra razón
• Si el cáncer continúa o regresa después del tratamiento con cirugía o radioterapia
• Junto con la radioterapia como tratamiento inicial si usted se encuentra en un riesgo más elevado de que el cáncer regrese después del tratamiento (según una alta puntuación Gleason, un alto nivel de PSA, y/o crecimiento del cáncer fuera de la próstata)
• Antes de la radiación para tratar de reducir el tamaño del cáncer y hacer que el tratamiento sea más eficaz

Tipos de terapia hormonal

Se pueden emplear varios tipos de terapia hormonal para tratar el cáncer de próstata.

Tratamientos para reducir los niveles de andrógenos

Orquiectomía (castración)

A pesar de que es un tipo de cirugía, su principal efecto es como una forma de terapia hormonal. En esta operación, el cirujano extirpa los testículos, que es donde se produce la mayor parte de los andrógenos (testosterona y DHT). Esto provoca que la mayoría de los cánceres de próstata dejen de crecer o se encojan por un tiempo.

La operación se realiza como un procedimiento ambulatorio. Es probablemente la forma menos costosa y más simple de terapia hormonal. Sin embargo, contrario a algunos otros tratamientos, éste es permanente, y muchos hombres tienen problemas para aceptar la extirpación de sus testículos.

A algunos hombres que se someten a esta cirugía les preocupa cómo van a lucir después del procedimiento. Se pueden insertar en el escroto testículos artificiales que se ven como normales, si el hombre así lo desea.

Agonistas de LHRH

Los agonistas de hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) (también llamados análogos de LHRH o agonistas de GnRH) son medicamentos que reducen la cantidad de testosterona producida por los testículos. Al tratamiento con estos medicamentos algunas veces se le llama castración química o castración médica, ya que reducen los niveles de andrógenos tan bien como la orquiectomía.

Aunque los agonistas de LHRH cuestan más que la orquiectomía y requieren visitas frecuentes al médico, la mayoría de los hombres prefiere este método. Estos medicamentos permiten que los testículos permanezcan en su lugar. Sin embargo, los testículos se reducirán en tamaño con el pasar del tiempo, e incluso puede que se vuelvan tan pequeños que no puedan ser palpados.

Los agonistas de LHRH se inyectan o colocan como implantes pequeños debajo de la piel. Dependiendo del medicamento usado, pueden administrarse desde una vez al mes hasta una vez por año. Los agonistas de LHRH disponibles en los Estados Unidos incluyen:

• Leuprolida (Lupron, Eligard)
• Goserelin (Zoladex)
• Triptorelina (Trelstar)
• Histrelin (Vantas)

Cuando se administran por primera vez los agonistas de LHRH, aumentan brevemente los niveles de testosterona antes de disminuir a niveles muy bajos. Este efecto se denomina exacerbación y resulta de la forma compleja en que actúan estos medicamentos. Los hombres con cáncer propagado a los huesos pueden experimentar dolor en los huesos. Si el cáncer se ha propagado a la columna vertebral, incluso un aumento en el crecimiento tumoral por un corto período de tiempo como resultado de la exacerbación podría comprimir la médula espinal y causar dolor o parálisis. Se puede evitar la exacerbación mediante la administración de medicamentos llamados antiandrógenos (discutido más adelante) por varias semanas cuando se comienza el tratamiento con los agonistas de LHRH.

Antagonista de LHRH

El medicamento degarelix (Firmagon) es un antagonista LHRH que actúa como los agonistas de LHRH, pero reduce los niveles de testosterona más rápidamente y no causa exacerbación del tumor como lo hacen los agonistas de LHRH. El tratamiento con este medicamento también se puede considerar una forma de castración médica.

Este medicamento se usa para tratar cáncer de próstata avanzado. Se administra mensualmente en forma de inyección debajo de la piel. Los efectos secundarios más comunes son problemas en el lugar donde se aplicó la inyección (dolor, enrojecimiento, e hinchazón) y niveles aumentados de enzimas hepáticas en los análisis de laboratorio. Los otros efectos secundarios se discuten con mayor detalle más adelante.

Inhibidor de CYP17

Los agonistas y antagonistas de LHRH pueden hacer que los testículos dejen de producir andrógenos, aunque otras células en el cuerpo, incluyendo las mismas células cancerosas de la próstata, pueden continuar con la producción de pequeñas cantidades, lo que puede estimular el crecimiento del cáncer.

La abiraterona (Zytiga) bloquea una enzima llamada CYP17 que ayuda a que estas células dejen de producir andrógenos.

La abiraterona puede usarse en hombres con cáncer de próstata avanzado que tengan estas características:

• Alto riesgo (cáncer con un puntaje de Gleason alto, que se ha propagado a varios lugares en los huesos, o se ha propagado a otros órganos)
• Resistente a castración (el tumor canceroso que continúa desarrollándose a pesar de los bajos niveles de testosterona debido ya sea a un agonista de LHRH, antagonista de LHRH, o a orquiectomía)

Este medicamento se administra oralmente cada día, y no detiene la producción de testosterona por parte de los testículos de modo que los hombres que no se hayan sometido a una orquiectomía necesitan continuar el tratamiento con un agonista o un antagonista de LHRH. Puesto que la abiraterona también reduce el nivel de algunas otras hormonas en el cuerpo, también es necesario administrar prednisona (un medicamento corticoesteroide) durante el tratamiento para evitar ciertos efectos secundarios.

Medicamentos que detienen la función de los andrógenos

Antiandrógenos

Para que los andrógenos puedan funcionar, éstos se tienen que unir a una proteína en la célula prostática llamada receptor de andrógeno. Los antiandrógenos son medicamentos que se adhieren a estos receptores de modo que los andrógenos no puedan hacerlo.

Algunos medicamentos de este tipo son:

• Flutamida (Eulexin)
• Bicalutamida (Casodex)
• Nilutamida (Nilandron)

Se administran diariamente en forma de pastilla.

Los antiandrógenos no se usan a menudo por sí solos en los Estados Unidos. Un antiandrógeno puede agregarse al tratamiento si la orquiectomía o un análogo o antagonista de hormona liberadora de la hormona luteinizante ya no es eficaz por sí solo. Algunas veces también se administra un antiandrógeno por varias semanas cuando un agonista de LHRH ha sido comenzado para prevenir una exacerbación del tumor.

Un antiandrógeno también puede ser combinado con orquiectomía o un agonista de LHRH como terapia hormonal de primera línea. A esto se le llama bloqueo combinado de los andrógenos. Todavía se está debatiendo si este bloqueo es más eficaz en este escenario que la orquiectomía o un agonista de LHRH por sí solo. Si existe algún beneficio, parece ser pequeño.

En algunos hombres, si un antiandrógeno ya no surte efecto, simplemente la suspensión del antiandrógeno puede causar que el cáncer deje de crecer durante poco tiempo. Los médicos llaman a esto efecto de abstinencia de antiandrógeno, aunque ellos no saben con seguridad la razón por la cual ocurre.

Los medicamentos enzalutamida (Xtandi) y apalutamide (Erleada) son tipos de antiandrógenos más reciente. Normalmente, cuando los andrógenos se unen al receptor, este envía una señal al centro de control de la célula, indicándole que crezca y se divida. Estos medicamentos bloquean esta señal. Se administran oralmente cada día.

Estos medicamentos a menudo pueden ser útiles en hombres cuyo cáncer no responde a otras formas de terapia hormonal (conocido como  cáncer de próstata resistente a la castración, que se describe a continuación). El medicamento enzalutamida se utiliza típicamente para el cáncer metastático (cáncer que se ha propagado a otras partes del cuerpo), mientras que el medicamento apalutamide se utiliza generalmente para el cáncer no metastático.

Otros medicamentos supresores de andrógenos

Hace un tiempo los estrógenos (hormonas femeninas) fueron la principal alternativa a la orquiectomía para los hombres con cáncer de próstata avanzado. Debido a sus posibles efectos secundarios (que incluyen coágulos de sangre y aumento del tamaño de los senos), los estrógenos han sido sustituidos por otros tipos de terapia hormonal. Aun así, se puede intentar usar los estrógenos si otros tratamientos hormonales dejaron de surtir efecto.

El ketoconazol (Nizoral), que primero se usó para tratar las infecciones fúngicas, bloquea la producción de ciertas hormonas, incluyendo los andrógenos, en forma similar a la abiraterona. Se usa con más frecuencia para tratar a los hombres que acaban de ser diagnosticados con cáncer de próstata avanzado y que tienen una gran cantidad de cáncer en el cuerpo, ya que ofrece una manera rápida de bajar los niveles de testosterona. También se puede tratar si otras formas de terapia hormonal dejaron de surtir efecto.

El ketoconazol también puede bloquear la producción de cortisol, una hormona esteroide importante en el cuerpo, por lo que los hombres tratados con este medicamento a menudo necesitan tomar un corticosteroide (como la prednisona o hidrocortisona).

Posibles efectos secundarios de la terapia hormonal

La orquiectomía y los agonistas y los antagonistas de LHRH pueden todos causar efectos secundarios similares debido a niveles inferiores de hormonas, tales como la testosterona. Estos efectos secundarios pueden incluir:

• Reducción o ausencia de deseo sexual
• Disfunción eréctil (impotencia)
• Reducción del tamaño de los testículos y el pene
• Sensaciones repentinas de calor (bochornos) que pueden aliviarse o desaparecer con el tiempo
• Dolor al palpar los senos y crecimiento del tejido mamario
• Osteoporosis (adelgazamiento de los huesos), lo que causa fracturas de huesos
• Anemia (bajos recuentos de glóbulos rojos)
• Disminución de la agudeza mental
• Pérdida de masa muscular
• Aumento de peso
• Cansancio
• Aumento en los niveles de colesterol
• Depresión

Algunas investigaciones han sugerido que el riesgo de hipertensión arterial, diabetes, derrames cerebrales, infartos cardiacos, e incluso la muerte a causa de enfermedad cardiaca es mayor en hombres que son tratados con terapia hormonal, aunque no todos los estudios concuerdan con esto.

Los antiandrógenos tienen efectos secundarios similares. La principal diferencia entre los agonistas y los antagonistas de LHRH y la orquiectomía consiste en que los antiandrógenos pueden causar menos efectos secundarios sexuales. Cuando se usan estos medicamentos solos, a menudo se puede mantener el deseo sexual y las erecciones. La diarrea es el principal efecto secundario cuando se administran estos medicamentos en los hombres que ya han sido tratados con agonistas de LHRH. Además, se pueden presentar náuseas, problemas con el hígado y cansancio.

Los medicamentos enzalutamida y apalutamide puede causar diarrea, cansancio, y empeorar los sofocos de calor. Esto medicamentos también puede causar algunos efectos secundarios en el sistema nervioso, incluyendo mareo y, en pocas ocasiones, convulsiones. Los hombres que toman uno de estos medicamentos son más propensos a caídas, lo que puede ocasionar lesiones.

La abiraterona puede causar dolor en los músculos y las articulaciones, hipertensión arterial, acumulación de líquido en el cuerpo, sensaciones repentinas de calor, malestar estomacal y diarrea.

Se pueden prevenir o tratar muchos efectos secundarios de la terapia hormonal. Por ejemplo:

• Las sensaciones repentinas de calor a menudo se pueden aliviar con ciertos antidepresivos u otros medicamentos.
• El tratamiento breve con radiación a los senos puede ayudar a prevenir que aumenten en tamaño, pero esto no es eficaz una vez que los senos han crecido.
• Varios medicamentos pueden ayudar a prevenir y a tratar la osteoporosis.
• La depresión puede ser tratada con antidepresivos y/o asesoramiento.
• El ejercicio puede ayudar a reducir muchos efectos secundarios, incluyendo el cansancio, el aumento de peso y la pérdida de masa ósea y muscular.

Existe una preocupación cada vez mayor en cuanto a si la terapia hormonal para el cáncer de próstata puede causar problemas con el razonamiento, la concentración y/o con la memoria, aunque esto no ha sido estudiando a fondo. Aun así, parece que, en efecto, la terapia hormonal causa problemas con la memoria en algunos hombres. En raras ocasiones, estos problemas son graves, y con más frecuencia afectan sólo a algunos tipos de memoria Se están realizando más estudios para analizar este asunto.

Controversias actuales sobre la terapia hormonal

No todos los médicos concuerdan sobre los muchos asuntos relacionados con la terapia hormonal, tal como el momento más indicado para comenzar o detener la terapia y la mejor manera de administrarla. Se están llevando a cabo estudios que están analizando estos asuntos. Algunos de estos asuntos se discuten a continuación.

Tratamiento del cáncer en etapa temprana: algunos médicos han usado terapia hormonal en lugar de espera en observación o vigilancia activa en hombres con cáncer de próstata en etapa temprana que no quieren someterse a cirugía o radiación. Los estudios no han encontrado que estos hombres vivan más tiempo que aquellos que solo reciben tratamiento cuando el cáncer progresa o cuando se presentan síntomas. Debido a esto, el tratamiento hormonal usualmente no se recomienda para el cáncer de próstata en etapa temprana.

Tratamiento temprano o tratamiento tardío: en el caso de los hombres que necesitan (o necesitarán en el futuro) terapia hormonal, como los hombres cuyos niveles de PSA están aumentado después de la cirugía o la radiación, u hombres con cáncer de próstata avanzado que aún no presentan síntomas, no siempre se sabe en qué momento empezar el tratamiento hormonal. Algunos médicos opinan que la terapia hormonal funciona mejor si se comienza lo antes posible, incluso si el hombre se siente bien y no presenta ningún síntoma. Algunos estudios han mostrado que el tratamiento hormonal puede desacelerar la enfermedad y quizás incluso ayude a los hombres a vivir por más tiempo.

Sin embargo, no todos los médicos están de acuerdo con este método. Algunos médicos esperan más evidencia que demuestre que existen beneficios. Ellos creen que no debe comenzarse el tratamiento sino hasta que el hombre tenga síntomas del cáncer, debido a los efectos secundarios de la terapia hormonal y a la posibilidad de que el cáncer se vuelva más pronto resistente a la terapia. Este tema aún está en estudio.

Comparación de la terapia hormonal intermitente con la terapia continua: la mayoría de los cánceres de próstata tratados con terapia hormonal durante un período de meses o años se vuelven resistentes a este tratamiento. Algunos médicos creen que la supresión constante de andrógenos puede no ser necesaria, de manera que recomiendan un tratamiento intermitente. La intención es que la interrupción de la supresión de andrógenos también provea a los hombres un descanso de efectos secundarios como disminución de energía, problemas sexuales y sensaciones repentinas de calor.

En un tipo de terapia hormonal intermitente, el tratamiento se interrumpe cuando el PSA en la sangre disminuye hasta un nivel muy bajo. Si el nivel de PSA comienza a aumentar, los medicamentos se comienzan a administrar otra vez. Otro método de terapia intermitente usa la terapia hormonal durante períodos de tiempo fijos, por ejemplo se administra durante 6 meses y se descansa los próximos 6 meses.

Por ahora no se sabe qué beneficios tiene este enfoque respecto a la terapia hormonal continua. Algunos estudios han encontrado que la terapia continua puede ayudar a los hombres a vivir más tiempo, pero otros estudios no han encontrado tal diferencia.

Bloqueo combinado de andrógenos: algunos médicos tratan a los pacientes con privación de andrógenos (orquiectomía o agonista o antagonista de LHRH) y un antiandrógeno. Algunos estudios han sugerido que esto puede ser más útil que la privación de andrógenos sola, aunque otros estudios no concuerdan con esto. La mayoría de los médicos no cree que haya suficiente evidencia que indique que esta terapia combinada es mejor que comenzar con un solo medicamento para tratar los casos de cáncer de próstata metastásico.

Bloqueo triple de andrógenos: algunos médicos han sugerido añadir un paso adicional a la terapia combinada agregando un medicamento llamado inhibidor de la 5-alfa reductasa, ya sea finasterida (Proscar,) o dutasterida (Avodart) al bloqueo combinado de los andrógenos. En la actualidad, hay muy poca evidencia para apoyar el uso de este bloqueo triple de andrógenos.

Cáncer de próstata hormono-refractario versus cáncer resistente a la castración: ambos términos se usan algunas veces para describir los cánceres de próstata que ya no responden a las hormonas, aunque existe una diferencia entre ambos.

• El término resistente a la castración significa que el cáncer sigue creciendo incluso cuando los niveles de testosterona están tan bajos como lo que se esperaría si los testículos hubiesen sido extirpados (equivalente a los niveles de castración). Los niveles bajos podrían deberse a una orquiectomía, un agonista de LHRH, o un antagonista de LHRH. Es posible que algunos hombres se sientan incómodos con este término, pero el mismo tiene el objetivo de referirse específicamente a estos cánceres, algunos de los cuales pudieran beneficiarse de otras formas de terapia hormonal, tal como los medicamentos abiraterona, enzalutamida y apalutamide. Los cánceres que aún responden a algunos tipos de terapia hormonal no son completamente hormono-refractarios.
• Por otro lado, hormono-refractario se refiere a cáncer de próstata que ya no se beneficia de ningún tipo de terapia hormonal, incluyendo medicinas más recientes.